Model HRV przewiduje skuteczność metoprololu u dzieci z omdleniami

Czy zmienność rytmu serca może przewidzieć skuteczność metoprololu u dzieci?

Omdlenia wazowagalne (VVS) dotykają 15–25% dzieci przynajmniej raz w życiu, stanowiąc jeden z najczęstszych problemów w pediatrycznej praktyce klinicznej. Nieprzewidywalność epizodów synkopalnych znacząco zwiększa ryzyko urazów, a nawracające omdlenia mogą poważnie wpływać na zdrowie fizyczne i psychiczne młodych pacjentów. Metoprolol – beta-bloker hamujący nadmierną aktywność współczulną – jest stosowany w leczeniu VVS u dzieci, jednak jego skuteczność pozostaje zmienna i trudna do przewidzenia.

Badacze z Peking University First Hospital przeprowadzili badanie kohortowe mające na celu identyfikację czynników prognostycznych u dzieci z VVS leczonych metoprololem. Kluczowym elementem analizy były parametry zmienności rytmu serca (HRV) – nieinwazyjne wskaźniki równowagi autonomicznej układu nerwowego. Wyniki opublikowano w czasopiśmie Biomedicines.

Jak zaprojektowano badanie prognostyczne?

Do badania włączono 113 dzieci w wieku 4–18 lat z rozpoznaniem VVS, hospitalizowanych w latach 2012–2023. Wszyscy pacjenci otrzymywali metoprolol w dawce 0,5–1,0 mg/kg/dobę (maksymalnie 50 mg/dobę) przez 1–3 miesiące. Kryterium włączenia stanowiło dodatnie badanie próby pionizacyjnej (HUTT) oraz pełna dokumentacja wyjściowa obejmująca 24-godzinne monitorowanie Holter.

Po wykluczeniu 16 pacjentów utraconych z obserwacji (14%), ostatecznej analizie poddano 97 dzieci (48 chłopców, 49 dziewczynek). Mediana czasu obserwacji wyniosła 59 miesięcy (IQR: 25,5–72 miesiące). Głównym punktem końcowym był pierwszy nawrót omdlenia podczas obserwacji, oceniany za pomocą wywiadów telefonicznych prowadzonych w 2025 roku.

Z zapisów Holter wyodrębniono wskaźniki HRV w dziedzinie czasu (SDNN, SDANN, ASDNN, rMSSD, pNN50, TR) oraz częstotliwości (LF, HF, VLF). Analizę statystyczną przeprowadzono z wykorzystaniem regresji LASSO z dziesięciokrotną walidacją krzyżową do selekcji zmiennych, a następnie wieloczynnikowej regresji Coxa do budowy modelu prognostycznego.

Jak często nawracały omdlenia u leczonych dzieci?

W trakcie mediany 59 miesięcy obserwacji omdlenie nawróciło u 37 z 97 dzieci (38,1%), podczas gdy 60 pacjentów (61,9%) pozostało bez objawów. Większość przypadków (86,6%) stanowiły omdlenia typu wazodepresyjnego, 7,2% – kardioinhibicyjnego, a 6,2% – mieszanego.

Wstępna analiza jednoczynnikowa zidentyfikowała 11 potencjalnych predyktorów nawrotu (p < 0,5), które następnie poddano regresji LASSO. Procedura ta wyłoniła cztery zmienne: SDNN, ASDNN, VLF i TR. W ostatecznym modelu wieloczynnikowym trzy z nich okazały się niezależnymi czynnikami prognostycznymi.

SDNN – każdy wzrost o 1 ms wiązał się z 3% zwiększeniem ryzyka nawrotu (HR 1,03; 95% CI: 1,01–1,06; p < 0,05). Wyższe wartości SDNN przed leczeniem, odzwierciedlające większą dominację przywspółczulną, paradoksalnie korelowały z gorszym rokowaniem. Sugeruje to, że dzieci z wyższym tonem przywspółczulnym na początku mogą słabiej odpowiadać na blokadę receptorów beta.

VLF – każdy wzrost o 1 ms powodował 2% redukcję ryzyka (HR 0,98; 95% CI: 0,95–0,99; p < 0,05). Wyższe wartości VLF, interpretowane jako marker aktywności współczulnej, wiązały się z lepszym efektem terapii metoprololem – co jest zgodne z mechanizmem działania leku.

TR (triangular index) – każdy wzrost o 1 jednostkę obniżał ryzyko nawrotu o 9% (HR 0,91; 95% CI: 0,85–0,97; p < 0,05). Wyższy TR odzwierciedla lepszą równowagę autonomiczną i wiązał się z korzystniejszym rokowaniem długoterminowym.

Jak skutecznie model PRS stratyfikuje ryzyko?

Na podstawie trzech niezależnych predyktorów skonstruowano model PRS według wzoru: PRS = 0,03 × SDNN – 0,02 × VLF – 0,1 × TR. Wartość mediany PRS wynosząca 0,36 posłużyła jako punkt odcięcia do podziału badanej grupy na grupy wysokiego (n = 49) i niskiego ryzyka (n = 48).

Zdolność dyskryminacyjną modelu oceniono za pomocą analizy krzywej ROC. Pole pod krzywą (AUC) wyniosło 0,808, co wskazuje na dobrą moc rozróżniania między pacjentami, u których omdlenia nawrócą, a tymi, którzy pozostaną bezobjawowi. Walidacja wewnętrzna metodą bootstrap (1000 iteracji) potwierdziła stabilność modelu – 95% CI dla C-index wyniósł 0,71–0,89.

Analiza krzywych przeżycia Kaplana-Meiera z testem log-rank wykazała istotne statystycznie różnice w skumulowanej częstości nawrotów między grupami (p < 0,01). Krzywe wyraźnie się rozdzielały, potwierdzając, że model PRS skutecznie identyfikuje dzieci wysokiego ryzyka w długoterminowej obserwacji.

Analiza krzywej decyzyjnej (DCA) wykazała, że strategia oparta na modelu PRS generowała wyższą korzyść netto niż podejście „lecz wszystkich” lub „nie lecz nikogo” w szerokim zakresie prawdopodobieństw progowych (0,1–1,0). Oznacza to, że decyzje terapeutyczne i monitorujące oparte na PRS przynoszą wymierną przewagę kliniczną nad obecnymi empirycznymi strategiami.

Dlaczego metoprolol działa niejednakowo u dzieci z VVS?

Omdlenia wazowagalne u dzieci mają złożoną patogenezę, w której kluczową rolę odgrywa dysfunkcja autonomiczna. U części pacjentów prolongowane stanie lub stres emocjonalny wywołuje nadmierną aktywację współczulną, prowadzącą do wzmożonej kurczliwości mięśnia sercowego. To z kolei stymuluje mechanoreceptory komorowe, wyzwalając paradoksalny wzrost tonusu nerwu błędnego – co kończy się zwolnieniem akcji serca lub przejściowym zatrzymaniem zatokowym oraz rozszerzeniem naczyń obwodowych. Rezultatem jest niedokrwienie mózgu i utrata przytomności.

Metoprolol, selektywnie blokując receptory β1-adrenergiczne, hamuje nadpobudliwość serca wywołaną katecholaminami. Jednak skuteczność tej strategii jest zmienna – w prezentowanym badaniu omdlenie nawróciło u 38,1% dzieci pomimo leczenia. Inne badania pediatryczne raportują nawroty u 29–32% pacjentów, a niektóre próby kliniczne w ogóle nie wykazały redukcji częstości epizodów.

„Nie wszyscy pacjenci z VVS wykazują stan nadmiernej aktywacji współczulnej. Dodatkowo, względna hipovolemia i upośledzona odpowiedź wazokonstrikcyjna mogą działać niezależnie lub synergistycznie, prowadząc do omdlenia” – podkreślają autorzy badania.

Te rozbieżne wyniki prawdopodobnie odzwierciedlają heterogeniczność patofizjologiczną VVS u dzieci. Część pacjentów może nie mieć dominacji współczulnej lub może prezentować inne mechanizmy – takie jak zaburzenia objętości wewnątrznaczyniowej czy nieprawidłowości barorefleksu – które nie odpowiadają na blokadę beta-adrenergiczną.

Dlaczego zmienność rytmu serca ma znaczenie prognostyczne?

Parametry HRV są powszechnie akceptowanymi, nieinwazyjnymi wskaźnikami równowagi autonomicznej. SDNN odzwierciedla ogólną zmienność rytmu serca i jest interpretowany jako marker balansu między aktywnością współczulną a przywspółczulną. Wcześniejsze badania sugerowały, że wyższe wartości SDNN wskazują na dominację tonusu nerwu błędnego i tłumienie aktywności współczulnej.

W niniejszym badaniu paradoksalnie wyższe wyjściowe SDNN wiązało się z gorszym rokowaniem – każdy wzrost o 1 ms zwiększał ryzyko nawrotu o 3%. Może to sugerować, że dzieci z wyższym tonem przywspółczulnym na początku słabiej odpowiadają na metoprolol, którego głównym mechanizmem działania jest hamowanie aktywności współczulnej. Innymi słowy, lek jest bardziej skuteczny u pacjentów z wyjściową przewagą współczulną.

VLF (very low frequency) w analizie spektralnej HRV jest uznawany za wrażliwy marker statusu autonomicznego, głównie regulowany przez układ współczulny. Badania wykazały, że dzieci z VVS mają wyższe wartości VLF niż zdrowe kontrole, a także że VLF jest istotnie podwyższone u pacjentów z dodatnią próbą pionizacyjną. W prezentowanej grupie wyższe VLF przed leczeniem wiązało się z 2% redukcją ryzyka nawrotu na każdy 1 ms wzrostu – co jest zgodne z hipotezą, że pacjenci z wyższą aktywnością współczulną lepiej odpowiadają na blokadę beta-adrenergiczną.

TR (triangular index) jest fundamentalnym parametrem odzwierciedlającym ogólną zmienność rytmu serca, obliczanym jako stosunek całkowitej liczby odstępów NN do wysokości histogramu odstępów NN. Wcześniejsze prace wskazują, że obniżony TR odzwierciedla dysbalans autonomiczny i jest niezależnym predyktorem śmiertelności sercowo-naczyniowej. W niniejszym badaniu każdy wzrost TR o 1 jednostkę obniżał ryzyko nawrotu o 9%, sugerując, że lepsza równowaga autonomiczna przed leczeniem wiąże się z korzystniejszym rokowaniem długoterminowym.

Jak model PRS może zmienić praktykę kliniczną?

Model PRS wypełnia istotną lukę w praktyce pediatrycznej, oferując proste, wieloparametrowe narzędzie do stratyfikacji ryzyka u dzieci z VVS leczonych metoprololem. Wszystkie zmienne włączone do modelu pochodzą z rutynowego 24-godzinnego monitorowania Holter – techniki dobrze ugruntowanej, nieinwazyjnej i doskonale tolerowanej przez dzieci oraz ich rodziny.

Identyfikacja pacjentów wysokiego ryzyka (PRS > 0,36) umożliwia wdrożenie zindywidualizowanych strategii terapeutycznych. Dzieci z grupy wysokiego ryzyka mogą wymagać intensyfikacji leczenia – na przykład przedłużenia kursu metoprololu, rozważenia terapii kombinowanej (np. z solami rehidratacyjnymi czy midodryną) lub częstszych wizyt kontrolnych. Z kolei pacjenci niskiego ryzyka mogą być monitorowani mniej intensywnie, co optymalizuje wykorzystanie zasobów medycznych.

Model osiągnął AUC 0,808, co wskazuje na dobrą moc dyskryminacyjną – znacznie przekraczającą możliwości pojedynczych parametrów. Analiza DCA potwierdziła, że strategia oparta na PRS generuje wyższą korzyść netto niż podejścia „lecz wszystkich” lub „nie lecz nikogo” w szerokim zakresie prawdopodobieństw progowych. To oznacza, że decyzje kliniczne oparte na modelu mają wymierną wartość praktyczną.

Warto podkreślić, że wszystkie trzy wskaźniki HRV (SDNN, TR, VLF) są automatycznie obliczane przez nowoczesne systemy analizy Holter, co czyni model łatwym do wdrożenia bez dodatkowych kosztów czy procedur diagnostycznych.

Jakie są ograniczenia badania?

Badanie ma kilka istotnych ograniczeń. Po pierwsze, jest to analiza retrospektywna, jednoośrodkowa, obejmująca stosunkowo niewielką grupę (n = 97). Brak grupy kontrolnej uniemożliwia bezpośrednie porównanie skuteczności metoprololu z innymi strategiami terapeutycznymi lub naturalnym przebiegiem choroby, co utrudnia wykluczenie wpływu spontanicznej poprawy.

Po drugie, retrospektywny charakter badania niesie ze sobą ryzyko znaczącego błędu selekcji, szczególnie związanego ze wskazaniami do leczenia. Charakterystyka kliniczna włączonych pacjentów mogła być ściśle ograniczona wskazaniami do zastosowania metoprololu, co ogranicza możliwość uogólnienia wyników na szerszą populację pediatryczną z VVS.

Po trzecie, nie udało się w pełni zidentyfikować i kontrolować potencjalnych czynników zakłócających, takich jak współistniejące schorzenia, wcześniejsza historia leczenia, czynniki stylu życia czy fizjologiczne. Dodatkowo, stosunkowo wysoki odsetek utraty pacjentów z obserwacji (14%) może wprowadzać dodatkowy błąd.

Po czwarte, ze względu na ograniczoną liczebność próby nie przeprowadzono zewnętrznej walidacji modelu. Oznacza to, że jego skuteczność w różnych populacjach i ośrodkach medycznych pozostaje nieznana i wymaga potwierdzenia w przyszłych badaniach prospektywnych, wieloośrodkowych, z większymi grupami pacjentów.

Co model PRS wnosi do leczenia omdleń wazowagalnych u dzieci?

Badanie dowodzi, że trzy parametry zmienności rytmu serca – SDNN, TR i VLF – są niezależnymi czynnikami prognostycznymi u dzieci z VVS leczonych metoprololem. Model PRS zbudowany na ich podstawie skutecznie stratyfikuje pacjentów na grupy wysokiego i niskiego ryzyka nawrotu omdleń w długoterminowej obserwacji (AUC = 0,808, p < 0,01). Dzieci z niższym wyjściowym SDNN, wyższym TR i wyższym VLF miały istotnie niższą częstość nawrotów synkopalnych i lepsze rokowanie po leczeniu metoprololem. Te parametry są łatwo dostępne z rutynowego 24-godzinnego monitorowania Holter, co czyni model praktycznym narzędziem klinicznym. Identyfikacja pacjentów wysokiego ryzyka umożliwia indywidualizację terapii – intensyfikację leczenia, rozważenie kombinacji farmakologicznych lub częstsze monitorowanie. Konieczne są jednak dalsze badania prospektywne, wieloośrodkowe, z zewnętrzną walidacją modelu w różnych populacjach pediatrycznych.