Ivabradyna skuteczniejsza od metoprololu w 10-letniej kontroli rytmu po przeszczepie

Jak ivabradyna zmienia kontrolę rytmu serca po przeszczepie?

Ivabradyna przewyższa metoprolol w długoterminowej kontroli rytmu serca po przeszczepie – 10-letnie badanie obserwacyjne wykazuje znaczące korzyści kliniczne

Pacjenci po przeszczepie serca (HTX) często cierpią z powodu nieadekwatnej tachykardii zatokowej, będącej konsekwencją denerwacji przeszczepu. Podwyższony spoczynkowy rytm serca zwiększa zapotrzebowanie mięśnia sercowego na tlen, prowadzi do dysfunkcji rozkurczowej i skraca czas napełniania rozkurczowego, co skutkuje zmniejszoną objętością wyrzutową i ograniczoną perfuzją mięśnia sercowego. Jak wykazano w licznych badaniach, podwyższony spoczynkowy rytm serca wiąże się ze zwiększoną chorobowością i śmiertelnością zarówno w populacji ogólnej, jak i u pacjentów z niewydolnością serca.

Nowe badanie opublikowane w Journal of Cardiovascular Development and Disease prezentuje pierwsze 10-letnie wyniki porównujące skuteczność ivabradyny i metoprololu w kontroli rytmu serca u pacjentów po przeszczepie. Badacze z Centrum Kardiologicznego w Heidelbergu przeprowadzili retrospektywną analizę obejmującą 110 pacjentów po HTX, z których 54 otrzymywało ivabradynę, a 56 metoprolol. “Nasze badanie dostarcza istotnych danych klinicznych w obszarze, w którym obecnie brakuje wytycznych opartych na dowodach naukowych” – piszą autorzy badania.

Standardowa farmakoterapia tachykardii obejmuje stosowanie beta-blokerów lub niedyhydropirydynowych blokerów kanałów wapniowych. Oba te leki są jednak niespecyficznymi inhibitorami aktywności rozrusznikowej i mogą powodować działania niepożądane, takie jak blok przedsionkowo-komorowy, ujemne działanie inotropowe, hipotensja, skurcz oskrzeli, depresja, zmęczenie czy dysfunkcja seksualna. W przeciwieństwie do nich, ivabradyna jest specyficznym i selektywnym inhibitorem aktywności rozrusznikowej, działającym poprzez hamowanie tzw. prądu If (prądu rozrusznikowego) generowanego przez kanały HCN w komórkach rozrusznikowych.

W badaniu pacjenci byli obserwowani zgodnie z protokołem Centrum Kardiologicznego w Heidelbergu. Podczas operacji przeszczepu, pacjenci rutynowo otrzymywali tymczasowy system stymulacji składający się z zewnętrznego stymulatora i dwóch epikardialnych elektrod stymulujących, które pozostawały in situ przez około 10 dni po HTX. Po stabilizacji klinicznej pacjenci byli wypisywani i poddawani kontroli w poradni przeszczepowej. Podczas pierwszej wizyty w poradni oceniano spoczynkowy rytm serca i rozpoczynano jego kontrolę przy użyciu ivabradyny lub metoprololu. Warto podkreślić, że pacjenci nie byli ani preselekcjonowani, ani randomizowani do leczenia ivabradyną lub metoprololem, co odzwierciedla dane z rzeczywistej praktyki klinicznej.

Czy leczenie ivabradyną poprawia parametry sercowe?

Badanie wykazało, że po 10 latach obserwacji pacjenci leczeni ivabradyną osiągnęli istotnie niższy średni spoczynkowy rytm serca (72,7 ± 8,5 uderzeń/min) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi metoprolol (80,1 ± 8,1 uderzeń/min, p < 0,001). Podobne różnice zaobserwowano w zapisach 24-godzinnego monitorowania Holtera. Co istotne, ivabradyna była lepiej tolerowana - jedynie 5,6% pacjentów zgłaszało przejściowe fosfeny, podczas gdy w grupie metoprololu znacznie częściej występowały objawowa bradykardia (10,7%), zawroty głowy (14,3%) i zmęczenie (8,9%).

Na początku badania po HTX, pacjenci otrzymujący ivabradynę przyjmowali średnią dawkę dobową 9,8 mg ± 2,9 mg (zakres od 5,0 mg do 15,0 mg), a pacjenci leczeni metoprololem otrzymywali średnią dawkę dobową 98,0 mg ± 44,4 mg (zakres od 47,5 mg do 190,0 mg). Po 10 latach obserwacji średnia dobowa dawka ivabradyny wynosiła 10,8 mg ± 3,4 mg, a metoprololu 111,6 mg ± 51,1 mg. Chociaż w obu grupach dawki były stopniowo zwiększane, żadna z grup nie osiągnęła maksymalnych dawek z powodu zgłaszanych przypadków przejściowej bezobjawowej bradykardii podczas samokontroli pacjentów.

Jakie zmiany echokardiograficzne przynosi ivabradyna?

Czy kontrola rytmu serca przekłada się na poprawę parametrów sercowo-naczyniowych? Dane echokardiograficzne wskazują, że pacjenci leczeni ivabradyną doświadczyli istotnej redukcji masy lewej komory (LV) i indeksu masy LV w kierunku wartości prawidłowych, podczas gdy podobnego efektu nie zaobserwowano w grupie metoprololu. Ponadto u pacjentów otrzymujących metoprolol odnotowano niewielki, ale istotny spadek frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF) i skurczowego przemieszczenia pierścienia mitralnego (MAPSE), podczas gdy parametry te pozostały stabilne w grupie ivabradyny.

Szczególnie interesujące wyniki dotyczyły funkcji rozkurczowej. Pacjenci otrzymujący metoprolol wykazywali istotne zmniejszenie stosunku E/A, zwiększenie stosunku E/e’ oraz stabilny czas deceleracji fali E (DT-E). Natomiast w grupie ivabradyny stosunek E/A i E/e’ pozostał stabilny, a czas DT-E uległ skróceniu. Dodatkowo u pacjentów leczonych ivabradyną stwierdzono niezmienioną średnicę lewego przedsionka i niższe skurczowe ciśnienie w tętnicy płucnej po 10 latach od przeszczepu, podczas gdy pacjenci otrzymujący metoprolol mieli powiększony lewy przedsionek bez zmniejszenia ciśnienia w tętnicy płucnej.

Czy cewnikowanie potwierdza przewagę ivabradyny?

Dane z cewnikowania serca wykazały, że pacjenci w grupie ivabradyny mieli statystycznie istotnie niższe ciśnienie końcowo-rozkurczowe w lewej komorze (LVEDP) po 10 latach obserwacji (10,4 ± 3,4 mmHg vs 16,7 ± 2,5 mmHg; p < 0,001) oraz istotnie niższy poziom N-końcowego fragmentu propeptydu natriuretycznego typu B (NT-proBNP) (588,4 ± 461,4 pg/mL vs 1229,0 ± 1098,6 pg/mL; p = 0,005) w porównaniu do grupy metoprololu. Nie zaobserwowano natomiast istotnych różnic między grupami w zakresie choroby wieńcowej, stentowania tętnic wieńcowych czy poziomu wysokoczułej troponiny T sercowej.

Najważniejszym rezultatem badania było wykazanie, że pacjenci leczeni ivabradyną osiągnęli znacząco lepszą 10-letnią przeżywalność po przeszczepie (p = 0,003) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi metoprolol. W analizie przyczyn zgonów, istotnie mniej pacjentów w grupie ivabradyny zmarło z powodu niewydolności przeszczepu w ciągu 10 lat po HTX (1,9% vs 21,4%, p = 0,001). Analiza wieloczynnikowa potwierdziła, że pacjenci leczeni ivabradyną mieli istotnie zmniejszone ryzyko zgonu w ciągu 10 lat po przeszczepie (HR: 0,374, 95% CI: 0,182-0,770, p = 0,008).

Co ciekawe, nie zaobserwowano istotnych różnic między grupami w zakresie odstępu QT/QTc na początku badania. Po 10 latach obserwacji obie grupy wykazały istotne wydłużenie odstępu QT w porównaniu do wartości wyjściowych, co korelowało z obserwowanym zmniejszeniem częstości rytmu serca. Jednak w obu grupach odstępy QTc pozostały stabilne w czasie, bez istotnych zmian po 10 latach obserwacji w porównaniu do wartości wyjściowych. Nie stwierdzono również istotnych statystycznie ani klinicznie znaczących różnic w odstępach QT lub QTc między obiema grupami przez cały okres badania, co jest ważne w kontekście bezpieczeństwa stosowania obu leków.

Jakie mechanizmy stoją za korzystnymi efektami ivabradyny?

Jakie mechanizmy mogą odpowiadać za obserwowane korzyści? Ivabradyna działa bezpośrednio na węzeł zatokowo-przedsionkowy, obniżając rytm serca niezależnie od autonomicznej regulacji, co jest szczególnie korzystne u pacjentów po przeszczepie serca z denerwacją przeszczepu. Wydłużenie czasu rozkurczu prowadzi do poprawy perfuzji wieńcowej, napełniania komór i funkcji rozkurczowej. Ponadto ivabradyna wykazuje działanie plejotropowe, w tym poprawę funkcji śródbłonka, zwiększenie wychwytu wapnia przez retikulum sarkoplazmatyczne, zmniejszenie ekspresji cytokin prozapalnych i stresu oksydacyjnego.

Korzyści wynikające ze stosowania ivabradyny mogą wykraczać poza samą kontrolę rytmu serca. Lek ten jest związany z poprawą funkcji śródbłonka, zwiększonym wychwytem wapnia przez retikulum sarkoplazmatyczne, zmniejszoną ekspresją cytokin prozapalnych (w tym czynnika martwicy nowotworów alfa), zmniejszonym stresem oksydacyjnym, normalizacją ekspresji mRNA w różnych szlakach sygnałowych oraz redukcją apoptozy i przerostu kardiomiocytów. Te plejotropowe efekty, w połączeniu z redukcją rytmu serca, mogą przyczyniać się do poprawy długoterminowej przeżywalności po przeszczepie.

Jakie ograniczenia ma to badanie?

Badanie miało pewne ograniczenia, w tym retrospektywny charakter, jednoośrodkowy projekt i brak randomizacji. Do obliczenia masy lewej komory wykorzystano wzór Devereux, który ma ograniczenia związane z oceną dwuwymiarową. Nie przeprowadzono również rutynowych testów wysiłkowych, takich jak EKG wysiłkowe czy test 6-minutowego marszu, opierając się głównie na spoczynkowym 12-odprowadzeniowym EKG i 24-godzinnym monitorowaniu Holtera. “Nasze wyniki należy traktować jako generujące hipotezy, zwłaszcza w odniesieniu do przeżywalności po przeszczepie, ponieważ wiele czynników może wpływać na przeżycie po przeszczepie” – zaznaczają autorzy badania. Jednakże, pomimo tych ograniczeń, wyniki sugerują, że ivabradyna może być preferowaną opcją w kontroli rytmu serca u pacjentów po przeszczepie.

Jakie wnioski płyną z badania?

W oparciu o przedstawione dane, autorzy rekomendują, aby spoczynkowe rytmy serca > 80 uderzeń/min u biorców przeszczepu serca były leczone ivabradyną, jeśli to możliwe, w celu osiągnięcia odpowiedniej długoterminowej kontroli rytmu serca po HTX, z docelową wartością ≤ 80 uderzeń/min. Jest to istotne klinicznie, ponieważ jak wykazano w dużym badaniu epidemiologicznym, osoby z populacji ogólnej z rytmem spoczynkowym > 80 uderzeń/min miały większe ryzyko zarówno chorób sercowo-naczyniowych, jak i śmiertelności z wszystkich przyczyn.

Czy te wyniki zmienią praktykę kliniczną? Potrzebne są dalsze badania, najlepiej w formie dużych, wieloośrodkowych randomizowanych badań kontrolowanych, aby potwierdzić długoterminowe korzyści ze stosowania ivabradyny w populacji pacjentów po przeszczepie serca.

Warto zaznaczyć, że stosowanie ivabradyny u pacjentów po przeszczepie serca pozostaje nadal poza wskazaniami rejestracyjnymi, co wymaga odpowiedniego informowania pacjentów. Niemniej jednak, rosnąca liczba dowodów na skuteczność i bezpieczeństwo tego leku w tej grupie pacjentów może w przyszłości doprowadzić do zmiany tego statusu.

Podsumowanie

Przeprowadzone 10-letnie badanie obserwacyjne wykazało znaczącą przewagę ivabradyny nad metoprololem w kontroli rytmu serca po przeszczepie. Pacjenci leczeni ivabradyną osiągnęli niższy średni spoczynkowy rytm serca (72,7 vs 80,1 uderzeń/min) przy lepszej tolerancji leku. Badanie echokardiograficzne wykazało, że grupa leczona ivabradyną doświadczyła istotnej redukcji masy lewej komory oraz stabilnych parametrów funkcji skurczowej i rozkurczowej. Dodatkowo, pacjenci przyjmujący ivabradynę mieli niższe ciśnienie końcowo-rozkurczowe w lewej komorze oraz niższy poziom NT-proBNP. Co najważniejsze, terapia ivabradyną wiązała się ze znacząco lepszą 10-letnią przeżywalnością po przeszczepie i zmniejszonym ryzykiem niewydolności przeszczepu. Wyniki sugerują, że ivabradyna może być preferowaną opcją w kontroli rytmu serca u pacjentów po przeszczepie, choć wciąż pozostaje to wskazaniem pozarejestracyjnym.