CYP2D6 a metabolizm metoprololu – wyniki norweskiego badania klinicznego

Czy CYP2D6 kluczem do zrozumienia metabolizmu metoprololu?

Przeprowadzone w Norwegii badanie z wykorzystaniem randomizacji mendlowskiej nie wykazało, aby genotyp CYP2D6 – determinujący ekspozycję na metoprolol – miał istotny wpływ na występowanie poważnych zdarzeń sercowo-naczyniowych czy zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych u pacjentów po zawale mięśnia sercowego.

Badanie przeprowadzono w ramach projektu Biobanking in Acute Myocardial Infarction (BAMI), prospektywnego badania obserwacyjnego obejmującego 2150 pacjentów przyjętych do Oslo University Hospital z ostrym zawałem mięśnia sercowego w latach 2007-2017. Do analizy włączono 1554 pacjentów po zawale mięśnia sercowego wypisanych ze szpitala na leczeniu metoprololem. Zastosowano metodę randomizacji mendlowskiej, która wykorzystuje losowy rozkład wariantów genetycznych przy dziedziczeniu jako naturalny “eksperyment randomizowany”, pozwalający badać związki przyczynowo-skutkowe. Pacjentów podzielono na podstawie genotypu CYP2D6 na dwie grupy: metabolizatorów normalnych (NM, n=879) o niższej ekspozycji na metoprolol oraz metabolizatorów pośrednich i słabych (IM+PM, n=675) o wyższej ekspozycji na lek.

Badana populacja składała się w około 80% z mężczyzn, ze średnią wieku 60,9 lat. Większość pacjentów (83,1%) przebyła zawał z uniesieniem odcinka ST (STEMI). Rozkład charakterystyk wyjściowych był podobny w obu grupach. Średnia dawka metoprololu (bursztynianu metoprololu o przedłużonym uwalnianiu) przy wypisie wynosiła 52,7 mg w grupie NM oraz 49,6 mg w grupie IM+PM. Informacje o chorobach współistniejących i stosowaniu beta-blokerów zebrano z kwestionariuszy i dokumentacji szpitalnej w momencie włączenia do badania.

Genotypowanie wariantów allelicznych CYP2D6 przeprowadzono przy użyciu testów PCR w czasie rzeczywistym opartych na technologii Taqman. Panel farmakogenetyczny CYP2D6 obejmował allele niefunkcjonalne (null): CYP2D6\*3, CYP2D6\*4, CYP2D6\*5 i CYP2D6\*6; warianty o zmniejszonej funkcji (red): CYP2D6\*9, CYP2D6\*10 i CYP2D6\*41; oraz analizę liczby kopii w celu identyfikacji zwielokrotnienia funkcjonalnych alleli prowadzących do ultraszybkiego metabolizmu.

Jakie rezultaty uzyskała 3-letnia obserwacja?

W trakcie 3-letniej obserwacji nie stwierdzono istotnych statystycznie różnic między grupami w zakresie pierwotnych punktów końcowych: złożonego punktu MACE (zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, ponowny zawał, niewydolność serca, udar) [HR 1,12 (95% CI 0,76-1,65)] oraz zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych [HR 1,20 (95% CI 0,67-2,14)]. Podobnie nie wykazano istotnych różnic w zakresie drugorzędowych punktów końcowych: śmiertelności całkowitej [HR 1,27 (95% CI 0,84-1,95)], ponownego zawału [HR 1,57 (95% CI 0,68-3,63)], niewydolności serca [HR 1,42 (95% CI 0,64-3,12)] i udaru [HR 0,37 (95% CI 0,12-1,13)]. Wyniki pozostały niezmienione po dostosowaniu do potencjalnych czynników zakłócających oraz w analizach podgrup.

Przeprowadzono również analizy w podgrupach, porównując metabolizatorów normalnych (NM) z metabolizatorami słabymi (PM) bez grupy metabolizatorów pośrednich (IM), wykluczając osoby już leczone metoprololem na początku badania, wykluczając pacjentów z niewydolnością serca oraz analizując oddzielnie pacjentów z zawałem STEMI i NSTEMI. Żadna z tych analiz nie wykazała istotnych różnic między grupami.

Wyniki badania są spójne z obserwacjami z nowszych badań obserwacyjnych, które nie wykazały korzyści z wyższych dawek metoprololu w porównaniu z niższymi. Warto również zauważyć, że niedawno opublikowane badanie REDUCE-AMI nie wykazało korzyści z leczenia beta-blokerami w zakresie śmiertelności całkowitej czy ponownego zawału u pacjentów z zachowaną frakcją wyrzutową lewej komory.

Czy metoprolol wymaga indywidualnego podejścia?

Autorzy badania podkreślają, że ich wyniki nie wspierają tezy, jakoby wysoka ekspozycja na metoprolol w porównaniu z niską była głównym czynnikiem determinującym występowanie MACE czy zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych u pacjentów po zawale. Pozostaje nierozstrzygnięte, czy oznacza to, że zwiększanie dawki metoprololu do zalecanych dawek docelowych nie przynosi korzyści klinicznych, czy też indywidualne cechy pacjenta i tolerancja leczenia powinny kierować dawkowaniem.

Główną zaletą badania był projekt jednej próby, w którym warianty genetyczne i wyniki uzyskano od tych samych osób. Panel genotypowania obejmował szeroki zakres wariantów CYP2D6, w tym wszystkie warianty powszechnie występujące w populacjach kaukaskich, co zmniejszyło ryzyko błędnej klasyfikacji wariantów jako dzikich.

Ograniczenia badania obejmują niewielką liczbę zdarzeń, co nie pozwala wykluczyć istnienia efektu przyczynowego zbyt małego, aby został wykryty w tym badaniu. Ponadto, bez informacji o dawce metoprololu, stężeniach w surowicy, czasie trwania leczenia czy przestrzeganiu zaleceń, badacze mogli zbadać jedynie efekt intencji leczenia, a nie rzeczywisty efekt ekspozycji na metoprolol. Zmienność aktywności enzymu CYP2D6 u poszczególnych osób jest oczekiwana zarówno w obrębie tego samego genotypu, jak i w obrębie podgrupy metabolizatorów, co zmniejsza siłę CYP2D6 jako zmiennej instrumentalnej.

Wyniki tego badania sugerują, że dawkowanie metoprololu po zawale mięśnia sercowego powinno być dostosowane do indywidualnych cech pacjenta, a nie opierać się wyłącznie na dążeniu do osiągnięcia określonej dawki docelowej. Oczekuje się, że wyniki z nadchodzących badań randomizowanych dostarczą dodatkowych informacji na temat optymalnego stosowania beta-blokerów u pacjentów po zawale.

Podsumowanie

Norweskie badanie przeprowadzone w ramach projektu Biobanking in Acute Myocardial Infarction objęło 1554 pacjentów po zawale mięśnia sercowego leczonych metoprololem. Wykorzystując metodę randomizacji mendlowskiej, pacjentów podzielono na dwie grupy w zależności od genotypu CYP2D6: metabolizatorów normalnych oraz metabolizatorów pośrednich i słabych. Trzyletnia obserwacja nie wykazała istotnych statystycznie różnic między grupami w zakresie występowania poważnych zdarzeń sercowo-naczyniowych, zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych, ani innych drugorzędowych punktów końcowych. Wyniki pozostały niezmienne również w analizach podgrup. Badanie sugeruje, że dawkowanie metoprololu powinno być dostosowane do indywidualnych cech pacjenta, a nie opierać się wyłącznie na dążeniu do osiągnięcia określonej dawki docelowej. Głównym ograniczeniem badania była niewielka liczba zdarzeń oraz brak informacji o rzeczywistej ekspozycji na lek.

Bibliografia

Bruun Lina Dorthea, Andersen Geir Øystein, Kringen Marianne Kristiansen, Myhre Peder Langeland, Halvorsen Sigrun, Hansen Charlotte Holst, Molden Espen and Øie Erik. Effect of metoprolol exposure following myocardial infarction on future cardiovascular events: a Mendelian randomization study. European Journal of Clinical Pharmacology 2025, 81(4), 551-560. DOI: https://doi.org/10.1007/s00228-025-03806-w.