Carvedilol vs metoprolol u pacjentów z LVAD – który lek jest skuteczniejszy?

Czy różnice farmakologiczne beta-blokerów wpływają na wyniki LVAD?

Carvedilol może zmniejszać śmiertelność u pacjentów z LVAD w porównaniu do metoprololu – wynika z obszernego badania kohortowego, które objęło ponad 10 000 pacjentów. Naukowcy wykazali, że stosowanie carvedilolu wiązało się z 12% redukcją ryzyka zgonu w ciągu roku obserwacji, a także z niższym ryzykiem wystąpienia kilku istotnych powikłań klinicznych, choć jednocześnie zwiększało prawdopodobieństwo zaostrzenia niewydolności serca i ostrej niewydolności nerek.

Mechaniczne wspomaganie lewej komory (LVAD) stało się uznaną opcją terapeutyczną dla pacjentów z zaawansowaną niewydolnością serca, służąc jako pomost do przeszczepu, pomost do wyzdrowienia lub terapia docelowa. Pomimo rosnącego wykorzystania LVAD, powikłania pozostają częste, a optymalne postępowanie farmakologiczne wciąż ewoluuje. Beta-blokery stanowią podstawę leczenia niewydolności serca, jednak optymalny wybór konkretnego leku z tej grupy u pacjentów z LVAD pozostaje niejasny. Dotychczasowe wytyczne zalecają określone beta-blokery (carvedilol, metoprolol bursztynian lub bisoprolol) dla pacjentów z niewydolnością serca z obniżoną frakcją wyrzutową, ale rekomendacje te są ekstrapolowane z badań u pacjentów bez mechanicznego wspomagania krążenia.

Carvedilol i metoprolol reprezentują dwa powszechnie przepisywane beta-blokery o różnych profilach farmakologicznych. Carvedilol jest nieselektywnym beta-blokerem z dodatkowymi właściwościami blokującymi receptory alfa-1 i antyoksydacyjnymi, podczas gdy metoprolol jest selektywnym antagonistą receptorów beta-1. Te różnice farmakologiczne mogą potencjalnie wpływać na wyniki kliniczne u pacjentów z LVAD, którzy mają unikalne uwarunkowania fizjologiczne związane z hemodynamiką przepływu ciągłego i zmienioną aktywacją neurohormonalną.

Jak dobrano kohortę pacjentów z LVAD?

Autorzy badania wykorzystali dane z sieci badawczej TriNetX, globalnej federacyjnej platformy badawczej zapewniającej dostęp do elektronicznej dokumentacji medycznej z 104 organizacji opieki zdrowotnej. Zidentyfikowano pacjentów z wszczepionym LVAD, którym przepisano carvedilol lub metoprolol po implantacji urządzenia. Przed zastosowaniem dopasowania wyników skłonności, 5300 pacjentów z LVAD było leczonych carvedilolein, a 14324 pacjentów metoprololem. Po zastosowaniu propensity score matching utworzono dwie dobrze zbalansowane kohorty po 5166 pacjentów w każdej grupie. Pierwszorzędowym punktem końcowym była śmiertelność z wszystkich przyczyn w ciągu roku od daty indeksowej, natomiast drugorzędowe punkty końcowe obejmowały zaostrzenie niewydolności serca, zatrzymanie krążenia, wstrząs kardiogenny, sepsę, ostrą niewydolność nerek, migotanie przedsionków, częstoskurcz komorowy i zespół chorego węzła.

Kohorty były dobrze dopasowane pod względem kluczowych stanów kardiologicznych, w tym niewydolności serca (78,8% vs 77,5%), migotania przedsionków (40,6% vs 39,7%), kardiomiopatii rozstrzeniowej (21,1% vs 20,5%) i innych kardiomiopatii (40,4% vs 38,3%). Ważne choroby współistniejące pozakardiologiczne były również podobnie rozłożone między grupami, w tym nadciśnienie tętnicze (59,5% vs 56,6%), cukrzyca (41,6% vs 40,6%) i przewlekła choroba nerek (16,6% vs 15,6%).

Czy carvedilol poprawia przeżywalność pacjentów z LVAD?

Wyniki pokazały, że pierwszorzędowy punkt końcowy – śmiertelność z wszystkich przyczyn w ciągu roku – wystąpił u 795 pacjentów (15,4%) w grupie carvedilolu i 879 pacjentów (17,0%) w grupie metoprololu (HR: 0,879, 95% CI: 0,799-0,968; p=0,009). Korzyść w zakresie przeżycia związana z carvedilolein stała się widoczna po około trzech miesiącach i utrzymywała się przez cały okres obserwacji. W przypadku drugorzędowych punktów końcowych, carvedilol był związany ze znacząco niższym ryzykiem kilku istotnych klinicznie zdarzeń. Częstość występowania zatrzymania krążenia była niższa w grupie carvedilolu w porównaniu do grupy metoprololu (5,0% vs 6,1%; HR: 0,799, p=0,007). Podobnie, wstrząs kardiogenny występował rzadziej u pacjentów otrzymujących carvedilol (17,7% vs 21,0%; HR: 0,817, p<0,001).

Grupa carvedilolu wykazała również zmniejszone wskaźniki sepsy (8,8% vs 10,4%; HR: 0,821, p=0,002) i migotania przedsionków (27,3% vs 30,7%; HR: 0,850, p<0,001). Jednak pacjenci w grupie carvedilolu doświadczyli znacząco wyższych wskaźników niektórych niekorzystnych zdarzeń. Zaostrzenie niewydolności serca było częstsze w grupie carvedilolu (71,3% vs 65,9%; HR: 1,149, p<0,001), podobnie jak ostra niewydolność nerek (31,8% vs 28,1%; HR: 1,132, p=0,001). Nie zaobserwowano istotnej różnicy w częstości występowania zespołu chorego węzła między obiema grupami (8,6% vs 8,8%; HR: 0,951, p=0,450). Różnica w częstości występowania częstoskurczu komorowego nie była klinicznie istotna pomimo statystycznej istotności (23,2% vs 22,9%; HR: 0,991, p<0,001).

Jakie mechanizmy uzasadniają wybór carvedilolu u pacjentów z LVAD?

Autorzy sugerują, że obserwowana korzyść w zakresie przeżycia związana z carvedilolein może być wyjaśniona kilkoma mechanizmami. Dodatkowe działanie alfa-1 blokujące carvedilolu może zmniejszać obciążenie następcze i poprawiać krążenie obwodowe, co może być szczególnie korzystne u pacjentów z LVAD z alterowaną hemodynamiką. Ponadto, właściwości antyoksydacyjne carvedilolu mogą pomóc w łagodzeniu stresu oksydacyjnego i stanu zapalnego, które są podwyższone w niewydolności serca i potencjalnie nasilane przez interfejs mechanicznego wspomagania krążenia.

Zmniejszenie ryzyka wstrząsu kardiogennego związane z carvedilolein jest szczególnie istotne u pacjentów z LVAD, którzy pozostają zagrożeni niewydolnością prawej komory i wstrząsem kardiogennym pomimo wspomagania lewej komory. Działanie naczyniorozszerzające carvedilolu może pomóc w utrzymaniu sprzężenia prawej komory z tętnicą płucną i zmniejszyć opór naczyniowy płuc, potencjalnie lepiej zachowując funkcję prawej komory niż sama selektywna blokada beta.

Dodatkowe działanie blokujące alfa-1 i właściwości antyoksydacyjne carvedilolu mogą przyczyniać się do tej korzyści poprzez zmniejszenie rozciągania przedsionków, stanu zapalnego i stresu oksydacyjnego – wszystkich czynników zaangażowanych w patogenezę migotania przedsionków. Ustalenie zmniejszonej częstości występowania sepsy w grupie carvedilolu jest intrygujące i wymaga dalszych badań. Możliwe, że przeciwzapalne i antyoksydacyjne właściwości carvedilolu mogą modulować ogólnoustrojową odpowiedź zapalną, potencjalnie zmniejszając podatność na infekcje lub ich ciężkość. Pacjenci z LVAD są narażeni na wysokie ryzyko infekcji, a każda interwencja zmniejszająca to ryzyko może mieć istotne implikacje kliniczne.

Jak interpretować wyniki w kontekście dotychczasowych badań?

Wcześniejsze badania porównujące carvedilol i metoprolol u pacjentów z niewydolnością serca bez LVAD wykazały mieszane wyniki. Badanie Carvedilol Or Metoprolol European Trial (COMET) wykazało lepsze korzyści w zakresie przeżycia przy stosowaniu carvedilolu w porównaniu do metoprololu o natychmiastowym uwalnianiu (metoprolol winian), podczas gdy inne badania porównujące carvedilol do metoprololu o przedłużonym uwalnianiu (metoprolol bursztynian) wykazały porównywalne efekty na funkcję lewej komory i wyniki kliniczne. Jednak dane szczegółowo badające wybór beta-blokera u biorców LVAD pozostają skąpe.

Autorzy przyznają, że badanie ma pewne ograniczenia, w tym możliwość występowania resztkowych czynników zakłócających pomimo dopasowania wyników skłonności, obserwacyjny charakter badania uniemożliwiający wnioskowanie przyczynowe, brak możliwości oceny adherencji do przepisanych leków, potencjalne niepełne uchwycenie wszystkich wyników klinicznych w bazie danych TriNetX, oraz brak możliwości kompleksowej oceny parametrów hemodynamicznych lub ustawień urządzenia, które mogą wpływać na wyniki. Ponadto, chociaż uwzględniono zarówno metoprolol bursztynian, jak i winian, różnice między tymi postaciami mogą wpływać na porównanie z carvedilolein.

Mimo tych ograniczeń, badanie ma istotne mocne strony, w tym dużą wielkość próby specyficzną dla biorców LVAD, solidne dopasowanie skłonności i kompleksową ocenę wyników klinicznych. Wyniki sugerują, że carvedilol może być preferowanym beta-blokerem dla wielu pacjentów z LVAD, choć indywidualna ocena stanu niewydolności serca, funkcji nerek i funkcji prawej komory pozostaje ważna dla optymalizacji wyników. Potrzebne są przyszłe prospektywne badania randomizowane specyficznie u biorców LVAD, aby potwierdzić te ustalenia i lepiej zdefiniować optymalny wybór beta-blokera dla tej unikalnej i rosnącej populacji pacjentów. Dodatkowo, badania mechanistyczne badające fizjologiczne efekty różnych beta-blokerów w kontekście mechanicznego wspomagania krążenia o przepływie ciągłym zwiększyłyby nasze zrozumienie obserwowanych różnic klinicznych.

Podsumowanie

Badanie kohortowe przeprowadzone na ponad 10 000 pacjentów z mechanicznym wspomaganiem lewej komory (LVAD) wykazało istotne różnice w skuteczności między carvedilolein a metoprololem. Carvedilol związany był z 12% redukcją śmiertelności w ciągu roku obserwacji oraz niższym ryzykiem wystąpienia zatrzymania krążenia, wstrząsu kardiogennego, sepsy i migotania przedsionków. Jednakże w grupie stosującej carvedilol zaobserwowano częstsze występowanie zaostrzeń niewydolności serca i ostrej niewydolności nerek. Korzyści ze stosowania carvedilolu przypisuje się jego dodatkowym właściwościom, takim jak blokada receptorów alfa-1 i działanie antyoksydacyjne. Mechanizmy te mogą być szczególnie korzystne u pacjentów z LVAD ze względu na ich unikalną fizjologię i zmienioną hemodynamikę. Mimo pewnych ograniczeń metodologicznych, wyniki sugerują, że carvedilol może być preferowanym beta-blokerem dla wielu pacjentów z LVAD, choć konieczne jest indywidualne podejście do każdego przypadku.